HYPNOTIQUES

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HYPNOTIQUES
HYPNOTIQUES

Sont hypnotiques toutes les substances capables d’induire ou de maintenir le sommeil. Leur structure chimique permet de les classer en trois groupes: celui des barbituriques, celui des benzodiazépines, et un troisième groupe hétérogène. Les hypnotiques ont tous une action dépressive sur le système nerveux central. Ils provoquent successivement, pour des doses croissantes, une sédation, le sommeil, puis une aréflexie, un coma et enfin la mort par arrêt respiratoire.

Tous les hypnotiques ont des propri√©t√©s anti-√©veil, mais, parall√®lement, ils modifient la structure normale du sommeil en bloquant √† des degr√©s variables le sommeil paradoxal et le sommeil lent profond. Leur efficacit√© hypnotique dispara√ģt √† long terme. La survenue √©ventuelle de ph√©nom√®nes importants de sevrage doit inciter √† les r√©duire progressivement. Enfin, la prise d‚Äôhypnotiques retentit sur le v√©cu diurne avec souvent une somnolence r√©siduelle, une diminution des performances et parfois un rebond d‚Äôanxi√©t√© dans la journ√©e.

1. Différentes familles d’hypnotiques

Les barbituriques

Les barbituriques sont des d√©riv√©s de substitution en 5 de l‚Äôacide barbiturique (ou malonylur√©e) qui r√©sulte de la condensation de l‚Äôacide malonique et de l‚Äôur√©e. Ils existent sous forme lactame ou lactime (fig. 1). Le nom de barbiturique viendrait de la forme de ses cristaux ¬ęsemblables √† une lyre¬Ľ ( Ô®čÔ®äÔ®õÔ®íÔ®ĚÔ®ėÔ®ü), ou plus prosa√Įquement du fait que Adolph von Baeyer, qui synth√©tisa en 1864 l‚Äôacide barbiturique, f√™ta sa d√©couverte dans une taverne fr√©quent√©e par des officiers d‚Äôartillerie le jour de la Sainte-Barbe, patronne des artilleurs. Le premier hypnotique barbiturique, l‚Äôacide di√©thylbarbiturique ou barbital, fut commercialis√© en 1903 sous le nom de V√©ronal. Plus d‚Äôune dizaine de d√©riv√©s hypnotiques barbituriques sont commercialis√©s. Leur nom pharmacologique comporte toujours le suffixe ¬ęal¬Ľ bien qu‚Äôil ne s‚Äôagisse pas d‚Äôald√©hydes. Le remplacement de l‚Äôur√©e par la thio-ur√©e conduit √† des substances utilis√©es comme anesth√©siques g√©n√©raux d‚Äôaction br√®ve (thiopental). Le ph√©nobarbital est surtout utilis√© comme anti√©pileptique, mais on l‚Äôemploie √† faible dose, pour ses propri√©t√©s s√©datives, dans pr√®s de deux cents sp√©cialit√©s pharmaceutiques (tabl. 1).

Les barbituriques se pr√©sentent sous la forme de poudres cristallines blanches, l√©g√®rement am√®res, insolubles dans l‚Äôeau mais solubles dans les solvants organiques. Ils se comportent comme des acides faibles. Ils sont absorb√©s en quantit√© variable dans l‚Äôestomac suivant la liposolubilit√© de leur forme non dissoci√©e, surtout par la muqueuse j√©junale. La r√©sorption par la muqueuse rectale est bonne (administration possible par suppositoires). Ils se fixent de fa√ßon variable sur les prot√©ines plasmatiques, diffusent dans tous les liquides et tissus, traversent facilement le placenta, passent dans le lait et sont m√©tabolis√©s dans le foie, surtout par oxydation des cha√ģnes lin√©aires substitu√©es en 5. Ils sont √©limin√©s essentiellement par le rein: acides faibles, ils sont s√©cr√©t√©s activement par le tubule tandis que leur forme ionis√©e liposoluble est r√©absorb√©e passivement. Ils diminuent l‚Äôexcitabilit√© du syst√®me nerveux central √† tous les niveaux, cortical, thalamique, hypothalamique, limbique, r√©ticulaire m√©senc√©phalique et bulbaire, m√©dullaire. Ils renforceraient la teneur enc√©phalique et l‚Äôeffet synaptique inhibiteur de l‚Äôacide Ô®ź-aminobutyrique (GABA).

Les barbituriques restent encore utilis√©s comme hypnotiques bien qu‚Äôils pr√©sentent de nombreux inconv√©nients . La dose toxique est notamment trop proche de la dose th√©rapeutique: de l‚Äôordre de dix fois la dose hypnotique. Des troubles de conscience marqu√©s peuvent suivre la prise d‚Äôune dose seulement deux ou trois fois sup√©rieure √† la posologie normale. Les barbituriques √† action rapide sont les plus dangereux, car ils peuvent entra√ģner un arr√™t respiratoire avant que l‚Äôintoxication n‚Äôait √©t√© d√©couverte. Autre inconv√©nient, l‚Äôeffet hypnotique s‚Äô√©puise rapidement, et la tendance √† augmenter les doses r√©duit encore la marge de s√©curit√© posologique. Le risque de toxicomanie est bien connu. Les barbituriques sont √©galement de puissants inducteurs enzymatiques. Ils acc√©l√®rent le m√©tabolisme h√©patique de nombreux m√©dicaments, ce qui conduit √† une inactivation partielle de substances telles que les anticoagulants oraux, les contraceptifs oraux, les hypoglyc√©miants oraux, les corticost√©ro√Įdes, etc. Enfin, l‚Äôarr√™t brutal d‚Äôun traitement au long cours peut entra√ģner un s√©v√®re syndrome de sevrage avec tremblements, agitation, fi√®vre, confusion, crises comitiales.

Les benzodiazépines

Les benzodiaz√©pines sont les hypnotiques de loin les plus utilis√©s actuellement. Elles forment une classe de substances psychotropes ayant en commun des propri√©t√©s anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes et myorelaxantes. Elles sont amn√©siantes et orexig√®nes chez l‚Äôanimal. Certaines sont utilis√©es pr√©f√©rentiellement comme hypnotiques, c‚Äôest-√†-dire administr√©es juste avant le coucher (nitraz√©pam, flunitraz√©pam, triazolam, estazolam, t√©maz√©pam, etc.), d‚Äôautres sont utilis√©es comme anxiolytiques avec une administration diurne (chlordiaz√©poxide, diaz√©pam, clobazam, cloraz√©pate, etc.) mais retentissent bien √©videmment sur la qualit√© du sommeil nocturne, la diminution de l‚Äôanxi√©t√© favorisant le sommeil. Apr√®s administration orale, le flunitraz√©pam et le chlordiaz√©poxide passent √† 100 p. 100 dans la circulation g√©n√©rale, les autres benzodiaz√©pines dans la proportion de 50 √† 90 p. 100, sauf le cloraz√©pate et le praz√©pam qui ne se retrouvent pas dans la circulation g√©n√©rale. La concentration plasmatique maximale est atteinte en une √† deux heures. La fixation prot√©ique est variable, entre 60 et 90 p. 100. Les benzodiaz√©pines diffusent tr√®s bien dans l‚Äôorganisme. Elles sont m√©tabolis√©es √† 90 p. 100 par le foie par hydroxylation, r√©duction ou d√©m√©thylation. Les m√©tabolites sont glycuro-conjugu√©s puis √©limin√©s dans les urines. Le N-d√©m√©thyl-diaz√©pam et l‚Äôoxaz√©pam sont deux m√©tabolites actifs, plaque tournante du m√©tabolisme d‚Äôun grand nombre de benzodiaz√©pines. Outre la demi-vie propre du produit, il faut conna√ģtre √©galement la demi-vie d‚Äô√©limination des m√©tabolites actifs. Le cloraz√©pate et le praz√©pam n‚Äôagissent que par leur m√©tabolite actif. L‚Äô√©limination se fait par le rein. La demi-vie des benzodiaz√©pines augmente lin√©airement avec l‚Äô√Ęge entre vingt et quatre-vingts ans surtout du fait de l‚Äôinsuffisance r√©nale ¬ęphysiologique¬Ľ du sujet √Ęg√©.

Les mécanismes d’action des benzodiazépines restent encore imparfaitement connus. Il existe des récepteurs aux benzodiazépines à différents niveaux de l’encéphale humain, ce qui impliquerait peut-être l’existence de substances benzodiazépine-like endogènes qui s’y lieraient spécifiquement. On pense que les benzodiazépines facilitent la transmission GABAergique en régulant l’affinité du récepteur GABAergique pour son ligand physiologique, le GABA. Cette action potentialisatrice de la transmission GABAergique peut expliquer l’activité myorelaxante et anticonvulsivante des benzodiazépines. Leurs effets anxiolytique et hypnotique seraient liés en outre à une action sur les monoamines cérébrales (surtout la sérotonine) et sur le système cholinergique.

Les benzodiazépines offrent un certain nombre d’avantages par rapport aux barbituriques. Ainsi, la marge de sécurité entre doses thérapeutique et toxique est très grande. La dose mortelle chez l’animal est mille fois plus élevée que la dose active. Leur pouvoir inducteur enzymatique est négligeable. Elles traitent l’anxiété sous-jacente à la plupart des insomnies. Le risque de dépendance est faible, voire exceptionnel. Enfin, elles ne sont cependant pas dénuées d’inconvénients: notamment une efficacité au long cours incertaine et des phénomènes de sevrage.

Les autres substances

Ces substances regroupent des anxiolytiques (m√©probamate), des neuroleptiques ph√©nothiaziniques utilis√©s √† faible dose comme hypnotiques en raison de leurs propri√©t√©s s√©datives (chlorpromazine, l√©vom√©promazine, thioridazine), des antihistaminiques ph√©nothiaziniques (prom√©thazine, alim√©mazine), des associations anxiolytique (benzodiaz√©pine ou non) et antihistaminique ph√©nothiazinique avec ou sans neuroleptique, etc. L‚Äôalcool √©thylique est souvent utilis√© seul, en autom√©dication, dans un but hypnotique. Il est √† proscrire en association avec une substance hypnotique, car la potentialisation ainsi induite peut entra√ģner des effets toxiques.

2. Le sommeil après prise d’hypnotique

La sensation de mauvais sommeil va de pair avec une diminution du sommeil total, une augmentation du délai d’endormissement, du nombre et de la durée des éveils intercurrents, un sommeil lent profond (stades 3 et 4) plus court. Le sommeil paradoxal est en général préservé, dans sa rythmicité et dans sa durée. Les hypnotiques ont tous, au moins à court terme, un effet anti-éveil: c’est-à-dire qu’ils raccourcissent le délai d’endormissement, augmentent la durée du sommeil, réduisent le nombre et la durée des éveils. Par contre, ils ont des effets objectivement indésirables sur la répartition des différents stades du sommeil (études polygraphiques) qui font du sommeil hypnotique un sommeil non physiologique (fig. 2).

Le sommeil paradoxal

La durée du sommeil paradoxal (S.P.) est diminuée de façon plus ou moins importante par à peu près tous les hypnotiques. Il existe une compensation de ce déficit en S.P. dès que l’on arrête le médicament en cause. Ainsi, après une prise unique d’un hypnotique qui déprime d’autant plus le S.P. que la dose est plus forte, on observe la première ou la deuxième nuit après l’arrêt de cet hypnotique une augmentation du S.P. au-dessus du niveau de base; c’est l’effet rebond. Après administration prolongée d’un hypnotique déprimant le S.P., celui-ci revient progressivement à la normale, mais le rebond se produira au sevrage qui, pour cette raison, peut être mal supporté: l’augmentation du S.P. s’accompagne d’une augmentation de rêves désagréables voire terrifiants. Le rebond de S.P. peut être masqué. C’est le cas lors de l’utilisation d’hypnotique à demi-vie très courte, produisant un blocage du S.P. pendant les premières heures de la nuit puis une augmentation en rebond en fin de nuit. Cela aboutit, si l’on ne considère que le pourcentage total de S.P., à croire à tort que l’hypnotique n’a pas d’effet dépresseur sur le S.P. Les hypnotiques ont souvent une action dissociée sur les composantes toniques et phasiques du S.P. Certains, s’ils n’agissent pas significativement sur la durée totale du S.P. (aspect tonique), diminuent fortement le nombre de mouvements oculaires rapides du S.P. (aspect phasique).

Le sommeil lent profond

Le pentobarbital et un certain nombre de benzodiazépines (diazépam, etc.) diminuent le sommeil lent profond (stade 4). La diminution n’est généralement nette qu’au bout de deux ou trois nuits après médicament. Elle peut aboutir chez certains individus à une suppression totale du stade 4. Elle persiste pendant toute la durée d’administration du médicament sans qu’apparaisse de tolérance. À l’arrêt du traitement, la remontée du stade 4 au niveau antérieur se fait lentement, en plusieurs nuits, sans jamais de rebond compensateur.

Le stade 2

Le stade 2 est le seul stade de sommeil augment√© par les hynotiques. C‚Äôest lui qui remplace le S.P. et le stade 4 bloqu√©s par le m√©dicament. C‚Äôest lui qui constitue la dur√©e de sommeil suppl√©mentaire obtenue par les hypnotiques. On ne conna√ģt pas la r√©percussion √† long terme sur l‚Äôorganisme de la d√©sorganisation du sommeil provoqu√©e par les hypnotiques.

3. L’efficacité hypnotique à long terme et les phénomènes de sevrage

L’efficacité hypnotique à long terme a rarement été étudiée objectivement, du fait de la lourdeur des protocoles expérimentaux avec enregistrements polygraphiques. La plupart des hypnotiques perdent rapidement leur efficacité: le pentobarbital et le triazolam en dix à quinze jours, le flunitrazépam en vingt à trente jours. En l’absence d’enregistrement, par le simple recueil de l’estimation subjective du sommeil par le patient lui-même, on a montré que le nitrazépam continuait à améliorer la qualité du sommeil après vingt-quatre semaines de prise mais ne réduisait plus la latence d’endormissement.

Importants avec les barbituriques, les ph√©nom√®nes de sevrage existent √©galement avec les benzodiaz√©pines. Des cas graves ont √©t√© signal√©s au sevrage de l‚Äôoxaz√©pam et du loraz√©pam avec convulsions ou myoclonies, insomnies ou cauchemars terrifiants, avec une apparition retard√©e au troisi√®me voire au sixi√®me jour du sevrage. Sans atteindre une telle intensit√©, le sevrage de certaines benzodiaz√©pines hypnotiques entra√ģne un sommeil encore plus mauvais qu‚Äôavant le traitement: la veille intra-sommeil est tr√®s augment√©e en dur√©e. C‚Äôest ce qu‚Äôon appelle le rebond d‚Äôinsomnie . Le triazolam, le flunitraz√©pam, le nitraz√©pam, le t√©maz√©pam peuvent entra√ģner ce rebond d‚Äôinsomnie. Le flunitraz√©pam donne un rebond d‚Äôinsomnie m√™me √† des doses inefficaces sur le plan hypnotique (1 mg) et bien s√Ľr aux doses efficaces (2 mg). Le rebond d‚Äôinsomnie est maximal la troisi√®me nuit de sevrage avec cette benzodiaz√©pine. Apr√®s sevrage de nitraz√©pam pris pendant vingt-quatre semaines, les nuits restent subjectivement plus mauvaises que les nuits de contr√īle pendant deux √† trois semaines. Le rebond d‚Äôinsomnie est li√© √† la demi-vie de la benzodiaz√©pine (tabl. 2). Les benzodiaz√©pines √† demi-vie courte ou interm√©diaire sont toutes g√©n√©ratrices de ce rebond d‚Äôinsomnie. Les benzodiaz√©pines √† longue demi-vie (face=F0019 Ô¶Ö 30 heures) telles que le fluraz√©pam ou le quaz√©pam n‚Äôentra√ģnent pas de rebond d‚Äôinsomnie.

Pour expliquer ce ph√©nom√®ne, on peut faire l‚Äôhypoth√®se suivante: le sevrage abrupt en benzodiaz√©pines √† courte ou moyenne dur√©e d‚Äôaction entra√ģne un rebond d‚Äôinsomnie, √† cause d‚Äôun retard dans la production et le remplacement des benzodiaz√©pines exog√®nes par des compos√©s endog√®nes ayant une action benzodiaz√©pinique (benzodiaz√©pine-like). Quand on effectue le sevrage en benzodiaz√©pines de longue dur√©e d‚Äôaction, l‚Äôeffet sur les r√©cepteurs √† benzodiaz√©pines est moins abrupt car les substances endog√®nes (benzodiaz√©pine-like) peuvent √™tre partiellement restaur√©es avant que les m√©tabolites actifs exog√®nes soient compl√®tement √©limin√©s.

4. Vigilance et anxiété diurnes après prise vespérale d’hypnotique

Les hypnotiques √† demi-vie tr√®s courte sont pratiquement √©limin√©s le lendemain matin apr√®s la prise, si bien qu‚Äôil n‚Äôy a pas de baisse de la vigilance dans la journ√©e. Au contraire, les hypnotiques √† demi-vie plus longue laissent persister des effets r√©siduels √† type de somnolence diurne et de diminution des performances (augmentation du temps de r√©action, baisse de l‚Äôattention, de la m√©moire, de la vitesse d‚Äôaccomplissement d‚Äôune t√Ęche, etc.). Ces effets r√©siduels peuvent √™tre dangereux chez les conducteurs de v√©hicule, les travailleurs sur machine... Malheureusement, la puissance hypnotique va de pair avec le degr√© de diminution des performances diurnes (tandis que la demi-vie du produit est corr√©l√©e √† la dur√©e de la diminution des performances). Mais il faut savoir que la plupart des √©tudes montrant une diminution des performances diurnes apr√®s prise d‚Äôhypnotique ont √©t√© faites sur des sujets volontaires bon dormeurs et non chez des insomniaques. Aussi est-il difficile de pr√©voir le niveau de performances d‚Äôun insomniaque apr√®s prise d‚Äôhypnotique: l‚Äôam√©lioration de la qualit√© du sommeil peut en soi am√©liorer la performance et ainsi contrecarrer la diminution de performance par effet r√©siduel.

Un autre effet ind√©sirable diurne a √©t√© mis en √©vidence. Il semble que certaines benzodiaz√©pines √† demi-vie courte entra√ģnent un rebond d‚Äôanxi√©t√© dans la journ√©e suivant la prise nocturne du produit. Par exemple, le triazolam (0,5 mg) augmente l‚Äôanxi√©t√© (√©valu√©e le soir) d‚Äôautant plus que l‚Äôadministration se prolonge. Les √©ventuelles modifications de l‚Äôhumeur dans la journ√©e suivant la prise d‚Äôhypnotique sont mal connues. Certains notent une humeur plus d√©pressive.

Au total, la connaissance des effets indésirables des hypnotiques sur l’organisation du sommeil et sur le vécu diurne, de l’inefficacité à long terme de ces médicaments, doit inciter à ne les prescrire en continu que pour un court laps de temps. L’insomniaque chronique aura tout intérêt à recourir aux thérapeutiques non médicamenteuses du mauvais sommeil.

Encyclopédie Universelle. 2012.

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